Crepax ha sempre lavorato a Milano, ad eccezione di una breve parentesi veneziana negli anni della guerra ('42-'45). Si è laureato in architettura al Politecnico nel 1958, ma durante gli studi ha iniziato l'attività di disegnatore pubblicitario, che in breve è diventata la sua professione, tanto da dissuaderlo dall'intraprendere il lavoro di architetto.
Già nel 1953 aveva disegnato alcune copertine di dischi LP, poi erano seguiti i disegni per la Campagna Pubblicitaria della benzina Shell (che vincerà la Palma d'Oro nel 1957) e molti altri lavori sempre nel campo pubblicitario.
Dodici anni di collaborazione con varie Agenzie e con Redazioni di giornali e riviste (nel '59 ha disegnato la prima copertina della rivista scientifica Tempo medico con oltre 200 copertine e le puntate di un quiz medico, la clinicommedia, che rappresenta la prima esperienza fumettistica nel 1965).
Nello stesso anno, Crepax scrive e disegna la prima storia di Valentina, che sarà pubblicata nel secondo numero di Linus, la famosa rivista di Giovanni Gandini e Ranieri Carano (e poi di Oreste Del Buono e Fulvia Serra).
Nasce così la "Saga di Valentina", che non ha ancora trovato una conclusione anche se più volte interrotta dalle storie di altri personaggi della vita più effimera.
Di Valentina vengono pubblicate su Linus prima, poi su Corto Maltese una cinquantina di storie, successivamente tutte raccolte in vari volumi, con l'integrazione di numerosissime tavole nuove. Finora sono stati pubblicati dieci libri, un undicesimo libro: Io Valentina contiene la storia della sua vita. Fuori serie c'è l'unico libro a colori (Valentia Pirata), il lungo libro senza parole Lanterna magica, il libro che si ispira alla famosa Histoire de l'Oeil di Georges Bataille (Valentina, storia di una storia), il libro con sole illustrazioni dedicato a Louise Brooks (A proposito di Valentina).
Nel 1992 viene pubblicato Valentina, la gazza ladra. Nel 1994 viene pubblicato E Valentina... seguiranno poi i vari "incontri" di Valentina con i grandi artisti dell'arte figurativa (Henri Moore, Wassili Kandinsky). Contemporanemente a Valentina, Crepax ha inventato altri personaggi: Bianca, del 1968 con vari racconti riuniti nel 1971 in un grosso volume, più volte ristampato: Bianca, una storia eccessiva; molto più tardi (`83) Bianca sarà protagonista della rielaborazione di un libro famoso (I viaggi di Gulliver di J. Swift con il libro I viaggi di Bianca).
Un'altra "sognatrice a fumetti" Anita vivrà la nevrosi provocate dalle macchine che più ci sono familiari: la televisione (Anita, una storia possibile), il telefono (Hello, Anita), il computer (Input Anita) e ancora la televisione (a colori): Anita colorata, Anita in diretta.
Ma il primo libro a fumetti di Crepax non è di Valentina bensì di fantascienza per ragazzi: L'astronave pirata (1968).
Altri libri di avventure sono, L'uomo di Psken, (1977) e L'uomo di Harlem (1979), tutti e due a colori. Nel 1967 Crepax inventa una ragazza un po` scalmanata, Beklinda, che non ha seguito, salvo una effimera ripresa in un libretto con un brevissimo epilogo nell'83.
Nel 1984 viene riproposta in un altro libretto una vecchia storia più ambiziosa, la metafora politica della guerra nel Vietnam: La calata di Massimiliano XXXVI.
Nel 1975 l'Editore Franco Maria Ricci pubblica un'edizione lussuosa in serigrafia de L'histoire d'O, che sarà tradotta e pubblicata in edizione economica in diverse nazioni come la Francia, la Germania, la Spagna, il Brasile, gli Stati Uniti, il Giappone, la Danimarca, la Svezia.
Nel 1984 seguirà la seconda parte de L'histoire d'O di un altro autore.Nel 1978 verrà pubblicata la versione disegnata del libro di M. Arsen, Emanuelle a cui seguirà nel 1990 la seconda parte (L'antivergine sempre dell'Arsen). Nel 1979 uscirà Justine (dal libro del Marchese de Sade). Poi un altro libro di contenuto erotico: nel 1984 Venere inpelliccia(da Leopold Sacher-Masoch_ o di atmosfere inquietanti: 1987 Dr. Jekyll e Mr. Hide (da Robert Stevenson) e, nello stesso anno , Conte Dracula (dal libro di Bram Stoker), poi, nel 1989, Giro di vite (dal racconto di Henry James).
A Valentina, Bianca e Anita si è unita Giulietta (1987). Negli "anni del fumetto", Crepax non ha interrotto l'attività di disegnatore pubblicitario, al contrario l'ha intensificata proprio in direzione del fumetto stesso. Per esempio nel 1970 ha disegnato quasi 300 tavole per i 10 carosellitelevisivi della campagna per i tessuti artificiali Terital (Rhodiatoce) e 2 brevi filmati a cui si agguingevano tutti i disegni per la campagna stampa e per i vari accessori (cinture, cravatta, foulard) dello stesso prodotto. Successivamente Crepax ha eseguito moltissimi disegni per i prodotti più vari. Ultima è stata la campagna stampa per le camice Alea (1991).
Al di fuori del fumetto e della pubblicità, Crepax si è dedicato alla grafica, disegnando centinaia di opere litografiche, serigrafiche a acqueforti, molte delle quali per studi promozionali di altri prodotti. Inoltre molti disegni hanno avuto destinazioni diverse della carta stampata. Per esempio i disegni per cuscini, lenzuola, trapunte, canovacci (Rinascente); oppure piastrelle per bagni o cucine (Cotto Veneto); già nel 1967 le seterie Jermi di Como avevano prodotto una serie di foulard disegnati appositamente; nel 1991 una ditta di laterizi ha riprodotto Valentina su un coppo. Tutti lavori insomma che è difficile elencare con ordine.
Le storie di Valentina sono state rielaborate, sceneggiate e filmate per una serie di 13 episodi proiettati in televisione in Italia, Germania, Svizzera e Stati Uniti. Crepax comunque non ha partecipato in alcun modo a questa realizzazione. Così come era accaduto nel 1973 nell'occasione di un lungometraggiocinematografico dal titolo Baba Yaga (dal libro Valentina nella stufa) con la regia di Corrado Farina. Il 1994 segna una buona ripresa della pubblicità: la Società di carni bovine CO.AL.VI pubblica un Ricettario con 6 grandi illustrazioni (di cui 2 in serigrafia per una tiratura limitata di 150 copie) a cui seguirà nel 1995 una seconda edizione con altre 6 illustrazioni e avvisi con manifesti pubblicitari. Ancora nel 1994 è la grande Campagna Pubblicitari per l'automobile Honda. 3 poster di m. 6x3, con numerosi avvisi stampa sui principali quotidiani d'Italia.
Sempre nel 1994, la Società produttrice di cravatte Cosma, fa confezionare cravatte di Valentina, con immagini tratte dai libri degli anni scorsi.
Infine un discorso a parte va fatto sull'invenzione e realizzazione di molti giochi, che nella maggior parte dei casi non hanno avuto applicazione pratica. Fanno eccezione la battaglia di Waterloo e La battaglia del Lago Ghiacciato stampate dall'editore di Linus nel 1968 per omaggi agli abbonati della rivista e successivamente venduti nel negozio della Città del Sole.
Nel 1987 la Ditta produttrice dei letti Fluo, ha chiesto la realizzazione di un gioco (Alla ricerca di Natalie e Andrej) che ha richiesto disegni e regole diversi dai precedenti.
Crepax, attualmente vive e lavora a Milano.